Паралелно са отварањем Филозофског факултета у Скопљу, у граду су формиране и друге научне и културне институције.
Музеј Јужне Србије са свим својим одељењима (историјским, археолошким, етнографским, геолошко-петрографским и зоолошким)
отворен је на личну иницијативу, а основа је била историјско-археолошки музеј. Када је др Радослав М. Грујић (1878-1955) дошао у
Скопље као професор националне историје на новоформираном Филозофском факултету, недуго затим почео је путовати дуж
Вардарске Македоније да би још боље упознао земљу, њену прошлост и многобројне остатке старих култура и цивилазација.
Током путовања др Грујић се уверио да на том подручју поред многих драгоцених објеката који сведоче културну прошлост
земље, постоји и значајан број камених и других објеката из античког, римског, ромејског и отоманског периода. Будући да
је велики број тих објеката био изложен пропадању, др Грујић је замолио градске и војне власти места кроз која је путовао,
да помогну у очувању тих историјских споменика од пропадања.
1921. године започело је преношење свих важнијих камених споменика у Скопље. Нарочито значајно било је скупљање
две стотине камених предмета класичне и средњовековне културе који су донесени у Музеј Јужне Србије и са којима
је ударен темељ лапидаријума историјско-археолошког музеја у Скопљу на иницијативу Скопског научног друштва.
Већи и тежи камени споменици били су смештени у дворишту, а мањи у сутерену Филозофског факултета. Музеј
је основан 1. априла 1924. године. На самом почетку то је био Историјско-археолошки музеј са лапидаријумом и
налазио се у Куршумли-хану на Старој скопској чаршији.
Археолошко одељење при Музеју првобитно је смештено у Просветном дому, који је имао две просторије. Током 1933. године
Музеј је добио сопствену зграду. То је био стари турски затвор, Куршумли-хан на Скопској чаршији. У дворишту су биле изложене
грчке и римске скулптуре. У доњем делу зграде смештена је грчка и римска антика, а на горњем спрату средњовековна култура.
У доњим просторијама налазили су се споменици етнографског карактера и надгробне плоче са грчким и римским натписима.
На спрату изнад распоређени су средњовековни споменици, оригиналне скулптуре и ливене фигуре.
На каменој огради стајала су два капитола из Стобија и Чучева. Музеј је проширио своју делатност са издавањем две
научне публикације под називом ,,Посебна издања“ и ,,Годишњак“.
Путујући по најзабаченијим насељима, др Радослав Грујић забележио је и ванредно богатство етнолошких објеката
који су брзо ишчезли под разним страним утицајима нове материјалне културе.
1925. године започело је формирање етнографског одељења, будући да је буџет Археолошког музеја омогућио
набавку појединих важних етнолошких предмета. Поред експоната сабраних са терена – збирки нар. ношњи,
накита и оружја, етнографско одељење било је обогаћено акварелима сеоске ношње и моделима (макетама)
старих кућа, израђених од стране уметника Петра Бибића (1893-1971). Најистакнутије макете биле су кућа-
чардаклија из Скопске Црне Горе и манастир Светог Пантелејмона у селу Нерези близу Скопља.
1926. године др.ојислав Радовановић, пензионисани ванредни професор загребачког Универзитета био
је постављен за кустоса Етнографско-антропогеографског одељења при Музеју, са задатком да помогне
у сакупљању, сређивању и проучавању етнолошких предмета.
Музеј Јужне Србије је такође поседовао и галерију фрескописа и других слика, нумизматичку збирку и
друге вредне предмете. Био је смештен у згради Трговинско-индустријске коморе, на последња два спрата.
1926. године формирано је зоолошко одељење, а годину дана касније географско-петрографско.